Jamerson Wesley Silva
SÍNTESE E AVALIAÇÃO DA POTENCIAL AÇÃO FARMACOLÓGICA DE COMPOSTOS AMINOQUINOLÍNICOS HIBRIDIZADOS COM ANTI-INFLAMATÓRIOS NÃO ESTEROIDAIS
Resumo
O presente trabalho descreve o planejamento racional, a síntese, a caracterização espectroscópica e a avaliação do potencial anti-inflamatório de novos derivados 4-aminoquinolínicos (n=2, 3) e de suas respectivas moléculas híbridas acopladas a Anti-inflamatórios Não Esteroidais (AINEs: Ibuprofeno e Naproxeno). A estratégia computacional in silico combinou cálculos quânticos semiempíricos (PM6), triagem farmacocinética (SwissADME / BOILED-Egg), predição de estabilidade metabólica hepática (BioTransformer 3.0) e ancoramento molecular no sítio ativo da enzima COX-2 (AutoDock 4.2.6; PDB: 1CX2). Os ensaios in silico demonstraram que os híbridos apresentam alta absorção gastrointestinal passiva e perfil de coordenação bicêntrico na COX-2, alcançando constantes de inibição estimadas (Ki) na faixa nanomolar (ex. ICEQ: ΔG = -11,5 kcal/mol, Ki = 3,55 nM). A rota sintética envolveu reações de substituição nucleofílica aromática (SNAr) para a obtenção dos precursores aminoquinolínicos (CEQ, DAPQ, PCQ e DAQ), seguidas pelo acoplamento amídico one-pot assistido por SOCl2/Et3N, fornecendo os híbridos ICEQ, NCEQ, IDAPQ e NDAPQ com rendimentos de 22% a 40%. A elucidação estrutural por RMN de 1H e FTIR confirmou a formação da ligação amida pelo deslocamento da banda C=O para 1641 cm−1 e pelo aparecimento dos sinais de NH amídico em δ 6,0 - 6,3 ppm. As análises térmicas (TGA/DSC) das substâncias indicaram pontos de fusão entre 160 e 210 °C e decomposição oxidativa acima de 450 °C. Nos ensaios biológicos com macrófagos J774 estimulados por LPS/IFN-γ, os compostos DAPQ e IDAPQ destacaram-se por inibir a produção de óxido nítrico com eficácia máxima (Emax = 78,8% e 71,5%, respectivamente) superior à dos fármacos controle Cloroquina (53,3%) e Ibuprofeno (61,2%). O híbrido NDAPQ exibiu expressiva inibição de NO (Emax = 76,7%) em baixa concentração (6,25 μM), superando a potência do Naproxeno em doses reduzidas. Esses achados validam a hibridização molecular como uma estratégia promissora na busca por novos protótipos anti-inflamatórios.