Leandro Rocha Silva
CIANOACRILAMIDAS COMO POTENTES INIBIDORES DA ENZIMA NS2B-NS3 DO VÍRUS ZIKA
Resumo
O vírus Zika (ZIKV) representa uma grave ameaça à saúde pública global devido a síndromes neurológicas e complicações congênitas, tendo a protease viral NS2B-NS3 como um alvo terapêutico promissor, o que motivou este estudo focado em planejar, sintetizar e avaliar cianoacrilamidas e ciclopropanamidas como inibidores enzimáticos. Utilizando desenho baseado em fragmentos (FBDD), ancoragem molecular e síntese química (condensação e aminólise), além de testes enzimáticos, celulares e toxicológicos em camundongos e Zebrafish, 42 moléculas foram planejadas e 18 sintetizadas, apresentando rendimentos de 29% a 84% e pureza entre 93,62% e 99,9%. Nos ensaios in silico, os novos compostos alcançaram FitScores de 46,00 a 59,07, superando a marca de 44,88 do composto líder padrão LQM467; entretanto, na avaliação in vitro dos 11 derivados solúveis testados, o destaque da nova série, LRS-54 ((IC50 = 111 μM), mostrou-se menos potente em comparação direta com o lead LQM467 (IC 50 = 20,0 μM). Ensaios aprofundados com o LQM467 revelaram ausência de toxicidade em explantes de placenta humana até a concentração de 200 μ M e foi capaz de reduzir em até 95% a carga de RNA viral. Também foi observada ausência de citotoxicidade celular (CC 50 > 50 μM) com 22% de inibição viral, além de excelente perfil de segurança in vivo, comprovado pela falta de toxicidade aguda (até 2000 mg/kg) e subcrônica (até 200 mg/kg por 28 dias) em camundongos, mínima toxicidade no modelo Zebrafish ((IC50 > 1000 μM), Cmax de 3,351 mmol/L e meia-vida biológica superior a 15 dias. Por fim, esses resultados validam a estratégia de planejamento adotada e consolidam os derivados cianoacrilamidas, com forte destaque para o LQM467, como protótipos seguros e altamente promissores para o desenvolvimento de terapias contra o ZIKV.